長沙物流公司 囊泡運(yùn)輸 細(xì)胞的“物流系統(tǒng)”
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一個(gè)細(xì)胞就好比一個(gè)人類社會。人類社會有多復(fù)雜,細(xì)胞活動(dòng)就有多精妙。在日常生活中,我們需要進(jìn)行有效率的生產(chǎn)生活,就必須有效率地調(diào)配生產(chǎn)資料與生活資源——因此,我們需要建立周密有效、安排得當(dāng)?shù)奈锪飨到y(tǒng)。細(xì)胞也一樣,基因的表達(dá)產(chǎn)物需要定位到不同的地點(diǎn)行使功能:膜蛋白需要奔向自己的靶位點(diǎn)、胰島素需要分泌出細(xì)胞外、神經(jīng)遞質(zhì)需要擴(kuò)散到下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞⋯.要在正確的時(shí)間把正確的細(xì)胞貨物運(yùn)送到正確的目的地,細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制之精妙,比無數(shù)物流師嘔心瀝血的杰作都更勝一籌。而囊泡運(yùn)輸(vesicle trafficking),正是這一機(jī)制的重要組分。
2013 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)于10月7 日頒布。2013 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予發(fā)現(xiàn)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的詹姆斯·羅斯曼、蘭迪·謝克曼和托馬斯·聚德霍夫3 位科學(xué)家。今天,讓我們來看一下,大自然的物流師究竟是如何運(yùn)籌于帷幄之中,決勝于細(xì)胞內(nèi)外的呢?
細(xì)胞中包括蛋白質(zhì)在內(nèi)的大多數(shù)分子都太大了,以致不能直接穿過細(xì)胞中的膜結(jié)構(gòu)。于是,這些分子的運(yùn)輸需要依賴一種叫囊泡的細(xì)胞結(jié)構(gòu)——這種有膜包被的小型泡狀結(jié)構(gòu)能夠?qū)⒋\(yùn)輸?shù)姆肿影饋,送到目的地去釋放掉?梢韵胂,這種泡狀的“集裝箱”在運(yùn)送細(xì)胞貨物的過程中是極為重要的裝備。因此,在細(xì)胞中,尤其是在細(xì)胞質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及高爾基體中,囊泡的形成是持續(xù)不斷的。這些“集裝箱”一旦被生產(chǎn)出來就馬上投入使用,帶著它們的貨物奔向細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的目的地。囊泡之所以能夠完成轉(zhuǎn)運(yùn)任務(wù),是因?yàn)槟遗莸哪づc細(xì)胞質(zhì)膜以及細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)的組成成分是相似的,能夠通過出芽的方式脫離轉(zhuǎn)運(yùn)起點(diǎn)、通過膜融合的方式歸并到轉(zhuǎn)運(yùn)終點(diǎn)。
囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)過程的第一步是膜通過出芽方式形成一個(gè)囊泡。囊泡的外表面被蛋白包被。通過改變膜結(jié)構(gòu)的構(gòu)象,這些蛋白將促使囊泡形成。這些囊泡被分成披網(wǎng)格蛋白小泡、COPI 被膜小泡以及COPII 被膜小泡三種類型。披網(wǎng)格蛋白小泡穿梭于外側(cè)高爾基體和細(xì)胞質(zhì)膜之間,COPI 被膜小泡則主要介導(dǎo)蛋白質(zhì)從高爾基體運(yùn)回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。COPII 被膜小泡則介導(dǎo)非選擇性運(yùn)輸。利用無細(xì)胞反應(yīng),蘭迪·謝克曼成功分離了COPII復(fù)合體,并首次純化了跨細(xì)胞器轉(zhuǎn)運(yùn)的囊泡。利用一系列研究成果,謝克曼最終發(fā)現(xiàn)了囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。
三種囊泡介導(dǎo)不同途徑的運(yùn)輸,分工井井有條。在“細(xì)胞碼頭”中,這些“集裝箱”的吞吐量是驚人的。在培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中,光是從細(xì)胞質(zhì)膜上脫離下來的披網(wǎng)格蛋白小泡,每分鐘就大約有2500 個(gè)之多。然而,光有足夠多的箱子裝載貨物顯然是不夠的。在這種熙熙攘攘的細(xì)胞環(huán)境下,囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的運(yùn)作不但要有條不紊,更要及時(shí)高效。為了讓囊泡朝著正確的方向前進(jìn),細(xì)胞會布置堅(jiān)固的微絲和微管為囊泡構(gòu)筑“快速運(yùn)輸通道”。在這些細(xì)胞骨架之上,一些特別的分子馬達(dá),如動(dòng)力蛋白和驅(qū)動(dòng)蛋白會背負(fù)著囊泡的一步一步向目的地邁進(jìn)。分子馬達(dá)與裝載特定貨物的囊泡之間是嚴(yán)格配對的,一些類型的囊泡甚至可以配備“飛行器”級別的運(yùn)輸動(dòng)力。
有了箱子,也有了車子,剩下的問題,就是將貨物準(zhǔn)確地送到目的地了。細(xì)胞物流的精髓便在于精確地轉(zhuǎn)運(yùn)和投放貨物。要實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn),膜融合的過程就不能出現(xiàn)半點(diǎn)差池。囊泡與靶位點(diǎn)膜結(jié)構(gòu)的融合過程包括兩個(gè)事件:首先,囊泡必須特異性地識別目標(biāo)膜。例如運(yùn)輸溶酶體酶的囊泡就只能把貨物轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體。其次,囊泡必須與目標(biāo)膜發(fā)生融合,從而釋放內(nèi)容物。
經(jīng)過大量研究,科學(xué)家們已經(jīng)建立了一個(gè)囊泡膜融合模型。模型中,囊泡與靶位點(diǎn)之間的相互作用由獨(dú)特的跨膜蛋白介導(dǎo)。詹姆斯·羅斯曼和同事提出了SNARE 假說:他們發(fā)現(xiàn)動(dòng)物細(xì)胞融合需要可溶性蛋白NSF 以及可溶性NSF 附著蛋白SNAP 的參與。NSF 蛋白和SNAP 蛋白能夠介導(dǎo)不同類型的囊泡的膜融合過程,這意味著它們本身沒有特異性。因此,羅斯曼假設(shè),膜融合的特異性是由SNAP 受體蛋白,也就是SNARE 提供的。按照他的假設(shè),每一種運(yùn)輸囊泡中都有一個(gè)特殊的V-SNARE 標(biāo)志,能夠與目標(biāo)膜上的T-SNARE 相互作用。只有接觸到相互對應(yīng)的位點(diǎn),囊泡和目標(biāo)膜才會形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)進(jìn)行融合。除了SNARE 蛋白之外,膜融合還需要Rab 蛋白的參與,在不同的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)過程中行使功能的Rab 蛋白超過30 種。這些蛋白能夠結(jié)合GTP 并將GTP 水解,從而改變自己的構(gòu)型,幫助囊泡與目標(biāo)膜結(jié)合。
由于細(xì)胞物流系統(tǒng)的正常運(yùn)作對細(xì)胞乃至有機(jī)體的健康實(shí)在是至關(guān)重要,上述的一系列過程都在嚴(yán)格的調(diào)控之下進(jìn)行。而突觸位置的囊泡運(yùn)輸又可謂是重中之重。托馬斯·聚德霍夫致力于神經(jīng)突觸的研究。他發(fā)現(xiàn)了一種被稱為突觸結(jié)合蛋白的跨膜蛋白,這種蛋白是鈣離子感受器,能夠發(fā)動(dòng)囊泡融合,釋放神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)受到刺激時(shí),神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部的鈣離子濃度會增加。一旦囊泡上的突觸結(jié)合蛋白與鈣離子結(jié)合,囊泡就會通過與SNARE 等蛋白的相互作用,按需要快速或緩慢地釋放神經(jīng)遞質(zhì)。除了突觸結(jié)合蛋白之外,聚德霍夫還發(fā)現(xiàn)了一系列SNARE 蛋白成員( 如SNAP-25),以及包括RIM 蛋白和Munc 蛋白在內(nèi)的、協(xié)助囊泡釋放神經(jīng)遞質(zhì)的蛋白質(zhì)。這些發(fā)現(xiàn)支持并豐富了羅斯曼的SNARE 假說,使得囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制越發(fā)明朗起來。
向細(xì)胞學(xué)習(xí)如何構(gòu)建出色的物流管理系統(tǒng)也許離我們的生活有些遠(yuǎn),但從囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)過程洞察我們的健康狀況,卻是科學(xué)家們已經(jīng)在做的事情。對很大一部分生理過程而言,囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的正常運(yùn)作都是至關(guān)重要的。在包括一系列神經(jīng)和免疫學(xué)疾病、糖尿病等疾病中,科學(xué)家們從患者身上觀察到了的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)的缺陷。這些缺陷與這些疾病的具體關(guān)系一旦得以闡明,我們或許有可能找到攻克這些疾病的思路。這些未來的可能性,都建立在羅斯曼、謝克曼和聚德霍夫和無數(shù)科研人員在囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)領(lǐng)域的探索之上。細(xì)胞能教給我們的事情還有很多很多,而科研人員的每一步探索,都是向生命求教,并向新生命提供知識與希望的過程。對此,我們也許應(yīng)該心存感激。
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